La creazione di organoidi della BPCO per studiare l'ospite

Nature Communications volume 13, numero articolo: 7635 (2022) Citare questo articolo

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La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è caratterizzata da limitazione del flusso aereo ed esacerbazioni infettive, tuttavia mancano sistemi modello in vitro per lo studio dell'interazione ospite-patogeno a livello individuale. Qui descriviamo la creazione di organoidi nasofaringei e bronchiali da individui sani e BPCO che ricapitolano la malattia a livello individuale. A differenza degli organoidi sani, negli organoidi della BPCO sono state osservate iperplasia delle cellule caliciformi e ridotta frequenza del battito ciliare, caratteristiche distintive della malattia. La trascrittomica unicellulare ha scoperto prove di traiettorie di differenziazione cellulare alterate negli organoidi della BPCO. L’infezione da SARS-CoV-2 degli organoidi della BPCO ha rivelato una replicazione più produttiva nei bronchi, il sito chiave dell’infezione nella forma grave di COVID-19. L’esposizione virale e batterica degli organoidi ha indotto maggiori risposte proinfiammatorie negli organoidi della BPCO. In sintesi, presentiamo un modello organoide che ricapitola il microambiente polmonare fisiologico in vivo a livello individuale ed è suscettibile allo studio dell'interazione ospite-patogeno e delle malattie infettive emergenti.

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una malattia respiratoria infiammatoria cronica ad elevata morbilità e mortalità globale1. È caratterizzata dallo sviluppo di una progressiva limitazione irreversibile del flusso aereo, endofenotipi eterogenei e differenti traiettorie della malattia tra i singoli pazienti2,3. I pazienti soffrono di sintomi respiratori persistenti e progressivi, compromissione della funzionalità polmonare, anomalie polmonari strutturali ed esacerbazioni4. I pazienti con BPCO dimostrano anche una maggiore prevalenza di sviluppare comorbilità, come le malattie cardiovascolari, che si associano a esiti clinici peggiori e a maggiori rischi di mortalità5. Poiché la complessità e l’eterogeneità della BPCO tra i singoli pazienti sono ormai ampiamente riconosciute, la ricerca su base cellulare rimane altamente impegnativa a causa della mancanza di modelli sperimentali adeguati che riassumano la malattia a livello individuale6,7. Modelli animali di piccola taglia tra cui topi, porcellini d'India e conigli sono stati tutti utilizzati per studiare la BPCO, tuttavia, non possono ricapitolare la genetica e l'epigenetica della malattia umana, necessitano dell'induzione della BPCO e, una volta stabilita, non imitano necessariamente l'intero spettro clinico degli endofenotipi osservati nei singoli pazienti8,9. Pertanto, la creazione di modelli cellulari di prossima generazione che superino tali limiti e tengano conto della variazione individuale sarà fondamentale per comprendere meglio i meccanismi molecolari che sono alla base delle infezioni e delle risposte terapeutiche a livello individuale nella BPCO, consentendo l’applicazione della medicina di precisione da banco.

Per facilitare tali studi personalizzati, è fondamentale sviluppare modelli in vitro facilmente accessibili che riproducano il microambiente delle vie aeree nella BPCO a livello individuale. Ad oggi, mancano modelli sperimentali idonei per lo studio dell’interazione ospite-patogeno nella BPCO. L'ultimo decennio ha visto importanti progressi nella generazione di organoidi derivati ​​da cellule staminali, che incorporano più tipi di cellule all'interno di un'architettura tridimensionale10. Gli organoidi rappresentano uno strumento di laboratorio per ricapitolare le caratteristiche funzionali tessuto-specifiche del rispettivo organo e facilitare lo studio dell'interazione ospite-patogeno. Modelli organoidi polmonari umani, che riproducono l'organizzazione epiteliale della rispettiva regione anatomica, sono stati generati con successo da tessuti nasali11,12, bronchiali13 e alveolari14,15 utilizzando cellule staminali adulte o pluripotenti come materiali di partenza16,17,18. Gli organoidi polmonari sono stati utilizzati per studiare il cancro del polmone13,19 e la fibrosi cistica13 e per valutare le infezioni tra cui il virus respiratorio sinciziale (RSV)13, l'enterovirus20, il criptosporidio21, l'influenza22,23 e recentemente la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) 24,25,26. Dati clinici ed epidemiologici indicano che la BPCO si associa a esiti gravi di COVID-19, compreso un rischio più elevato di ospedalizzazione e morte, sebbene manchino meccanismi di guida27,28,29,30,31,32,33,34.